Re lebogela go bo o etetse nature.com. Mofuta wa sebatli se o se dirisang o na le tshegetso e e lekanyeditsweng ya CSS. Go bona maitemogelo a a gaisang, re akantsha gore o dirise mofuta wa bosheng wa sebatli (kgotsa o time mokgwa wa go tsamaisana mo Internet Explorer). Mo godimo ga moo, go tlhomamisa gore tshegetso e tswelela pele, saete eno ga e kitla e akaretsa ditaele kgotsa JavaScript.
Synthon 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 e ne ya tlhakanngwa mme ya dirisiwa go tlhakanya mefuta e e farologaneng ya metswako ya heterocyclic e e dirang thata ka tsibogo ya yone le dinyukleofaele tse di farologaneng tsa naeterojene. Sebopeho sa motswako o mong le o mong o entsweng wa heterocyclic se ne se tshwauwa ka botlalo ho sebedisa tlhahlobo ya spectroscopic le ya elemente. Ditswakwa tse di lesome mo go tse di lesometharo tse dišwa tsa heterocyclic di bontshitse bokgoni jo bo rotloetsang kgatlhanong le dibakateria tse di sa lwantshaneng le melemo e mentsi (MRSA). Gareng ga tsona, metswako 6, 7, 10, 13b, le 14 e bontshitse tiro e e kwa godimo ya go lwantsha megare ka dikgaolo tsa thibelo tse di gaufi le 4 cm. Le fa go ntse jalo, dithuto tsa go tsenya dimolekhule mo boemelakepeng di senotse gore metswako eno e ne e na le dikamano tse di farologaneng tsa go tlama le poroteine ​​e e tlamang penicillin 2a (PBP2a), e leng selo se se botlhokwa se se ikaeletsweng go emelana le MRSA. Metswako e mengwe e e jaaka 7, 10 le 14 e bontshitse kamano e e kwa godimo ya go tlama le botsitso jwa tirisano mo lefelong le le dirang la PBP2a fa e bapisiwa le ligand ya quinazolinone e e kopaneng. Go farologana, metswako ya 6 le 13b e ne e na le maduo a a kwa tlase a go emisa mme e ne e santse e bontsha tiro e e botlhokwa ya go lwantsha megare, ka motswako wa 6 o o nang le boleng jo bo kwa tlase jwa MIC (9.7 μg/100 μL) le MBC (78.125 μg/100 μL). Tshekatsheko ya go emisa e senotse ditirisano tsa botlhokwa tse di akaretsang kgolagano ya haeterojene le π-stacking, bogolosegolo le masalela a a jaaka Lys 273, Lys 316 le Arg 298, tse di neng tsa supiwa jaaka tse di dirisanang le ligand e e kopaneng mo sebopegong sa kristale sa PBP2a. Masalela ano a botlhokwa mo tirong ya enzymatic ya PBP2a. Dipholo tseno di akantsha gore metswako e e tlhakantsweng e ka nna ya dira jaaka melemo e e solofetsang e e kgatlhanong le MRSA, e e bontshang botlhokwa jwa go kopanya go tsenngwa ga dimolekhule mo boemelakepeng le diteko tsa ditshedi go supa batho ba ba ka alafiwang sentle.
Mo dingwageng di le mmalwa tsa ntlha tsa ngwagakgolo ono, maiteko a patlisiso a ne a lebisitswe thata mo go tlhameng ditsamaiso le mekgwa e mešwa, e e bonolo ya go kopanya dithulaganyo di le mmalwa tsa heterocyclic tse di nang le tiro ya go lwantsha megare go dirisiwa didirisiwa tsa go simolola tse di leng teng bonolo.
Dikarolo tsa acrylonitrile di tsewa jaaka didirisiwa tsa botlhokwa tsa go simolola tsa go tlhakanya dithulaganyo tse dintsi tse di gakgamatsang tsa heterocyclic ka gonne ke metswako e e tsibogang thata. Ho feta moo, ditswakwa tsa 2-cyanoacryloyl chloride di sebedisitswe haholo dilemong tsa morao tjena bakeng sa ntshetsopele le ho kopanya dihlahiswa tsa bohlokwa haholo lefapheng la dikopo tsa meriana, tse kang di-intermediate tsa meriana1,2,3, di-precursor tsa sethibela-HIV, sethibela-mefu, sethibela-kankere, sethibela-mefu le . baemedi4,5,6,7,8,9,10. Bosheng jaana, bokgoni jwa ditshedi jwa anthracene le tse di tswang mo go yone, go akaretsa le dibolayamegare tsa tsone, sebolayamegare11,12, sebolayamegare13,14,15 le dithoto tsa go bolaya ditshenekegi16,17, di ngokile tlhokomelo e ntsi18,19,20,21. Ditswakwa tsa dibolayamegare tse di nang le dikarolo tsa acrylonitrile le anthracene di bontshiwa mo Ditshwantshong 1 le 2.
Go ya ka Mokgatlho wa Lefatshe wa Boitekanelo (WHO) (2021), go emelana le dibolayamegare (AMR) ke matshosetsi a lefatshe lotlhe mo boitekanelong le tlhabololong22,23,24,25. Balwetse ga ba kgone go alafiwa, mme seno se felela ka gore ba nne lobaka lo loleele kwa bookelong le gore go tlhokege melemo e e turang, mmogo le go oketsega ga dintsho le bogole. Go tlhoka dibolayamegare tse di nang le matswela gantsi go dira gore kalafi ya ditshwaetsego tse di farologaneng e palelwe, segolobogolo ka nako ya kalafi ya dikhemikale le dikaro tse dikgolo.
Go ya ka pegelo ya Mokgatlho wa Lefatshe Lotlhe wa Boitekanelo wa 2024, Staphylococcus aureus (MRSA) e e sa alafegeng ka methicillin le E. coli di akareditswe mo lenaaneng la diphagocyte tse di tlang pele. Dibaketeria tseno ka bobedi di kgona go emelana le dibolayamegare tse dintsi, ka jalo di emela ditshwaetso tse go leng thata go di alafa le go di laola, mme go na le tlhokego e e potlakileng ya go tlhama metswako e mesha e e nang le matswela ya dibolayamegare go rarabolola bothata jono. Anthracene le ditswakwa tsa yona ke dibolayamegare tse di itsegeng thata tse di ka dirang mo dibakethering tse di nang le Gram le tse di senang Gram. Maikaelelo a thutopatlisiso eno ke go tlhama selo se sesha se se tswang mo go sone se se ka lwantshang megare eno e e kotsi mo botsogong.
Mokgatlho wa Lefatshe Lotlhe wa Boitekanelo (WHO) o bega gore dibakateria di le dintsi tse di bakang malwetse di kgona go emelana le dibolayamegare tse dintsi, go akaretsa le Staphylococcus aureus (MRSA) e e sa kgoneng go emelana le methicillin, e leng selo se se tlwaelegileng se se bakang tshwaetsego mo baaging le mo mafelong a tlhokomelo ya kalafi. Balwetse ba ba nang le ditshwaetso tsa MRSA go begwa ba na le seelo se se kwa godimo sa dintsho sa 64% go na le ba ba nang le ditshwaetso tse di tlhaselwang ke diritibatsi. Mo godimo ga moo, E. coli e kotsi mo lefatsheng lotlhe ka gonne tsela ya bofelo ya go itshireletsa kgatlhanong le Enterobacteriaceae e e sa kgoneng go emelana le carbapenem (ke gore, E. coli) ke colistin, mme dibakateria tse di sa kgoneng go emelana le colistin di sa tswa go begwa mo dinageng di le mmalwa. 22,23,24,25
Ka jalo, go ya ka Leano la Tiro la Lefatshe Lotlhe la Mokgatlho wa Lefatshe Lotlhe la Boitekanelo ka ga go Kganela Dibolayamegare26, go na le tlhokego e e potlakileng ya go ribolola le go kopanya dibolayamegare tse dišwa. Bokgoni jo bogolo jwa anthracene le acrylonitrile jaaka diokobatsi tse di lwantshang dibakateria27, difankase28, dilwantshakankere29 le diokobatsi30 bo tlhagisitswe mo dipampiring di le mmalwa tse di gatisitsweng. Mo ntlheng eno, go ka twe ditswakwa tseno ke tse di siameng go dirisiwa kgatlhanong le Staphylococcus aureus (MRSA) e e sa kgoneng go alafiwa ke methicillin.
Ditshekatsheko tsa dibuka tse di fetileng di ne tsa re tlhotlheletsa go kopanya ditswakwa tse dišwa mo ditlhopheng tseno. Ka jalo, thutopatlisiso ya ga jaana e ne e ikaeletse go tlhama dithulaganyo tse dišwa tsa heterocyclic tse di nang le dikarolo tsa anthracene le acrylonitrile, go sekaseka bokgoni jwa tsone jwa go lwantsha megare le dibakateria, le go batlisisa ditirisano tsa tsone tse di ka nnang teng tsa go tlama le poroteine ​​e e tlamang penicillin 2a (PBP2a) ka go emisa dimolekhule. Go agelela mo dithutong tse di fetileng, thutopatlisiso ya ga jaana e ne ya tswelela ka go kopanya, go sekaseka ditshedi, le go sekaseka dithulaganyo tsa heterocyclic ka dipalo go bona diokobatsi tse di solofetsang tsa Staphylococcus aureus (MRSA) tse di sa kgoneng go lwantsha antimethicillin tse di nang le thibelo e e maatla ya PBP2a . tiro31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Patlisiso ya rona ya ga jaana e tlhomile mogopolo mo go tlhakanyeng le tshekatshekong ya dibolayamegare ya metswako e mešwa ya heterocyclic e e nang le dikarolo tsa anthracene le acrylonitrile. 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl tleloraete 4 e ne ya baakanngwa le go dirisiwa jaaka selo se se agang go aga dithulaganyo tse dintšhwa tsa heterocyclic.
Sebopeho sa motswako wa 4 se ile sa hlwauwa ka ho sebedisa dintlha tsa spectral. Sebopeho sa 1H-NMR se bontshitse ho ba teng ha CH= ho 9.26 ppm, sebopeho sa IR se bontshitse ho ba teng ha sehlopha sa carbonyl ho 1737 cm−1 le sehlopha sa cyano ho 2224 cm−1, mme sebopeho sa 13CNMR le sona se netefaditse sebopeho se sisintsweng (bona karolo ya Teko).
Go kopanngwa ga 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 go ne ga dirwa ka go tlhakanya ditlhopha tse di nkgang monate 250, 41, 42, 53 ka metsi ka tharabololo ya sodiamo haeterokosaete ya ethanoli (10%) go dira gore diesiti di nne le tleloritere e e nang le thiloritere e e nang le tleloritere. bate go fa acryloyl tleloraete e e tswang mo 4 ka thobo e e kwa godimo (88.5%), jaaka go bontshitswe mo Setshwantshong 3.
Go tlhama metswako e mešwa ya heterocyclic e e nang le bokgoni jo bo solofetsweng jwa go lwantsha megare, go ne ga dirwa tsibogo ya acyl chloride 4 le di-dinucleophile tse di farologaneng.
Esiti ya tleloraete 4 e ne ya alafiwa ka hydrazine hydrate ka 0° sebaka sa ura e le nngwe. Ka maswabi, pyrazolone 5 ga e a bonwa. sehlahiswa e ne e le acrylamide tswa eo sebopeho sa sona se ne se netefaditswe ke ya data spectral. Sepektheramo sa yona sa IR se bontshitse dibente tsa monyelo tsa C=O ka 1720 cm-1, C≡N ka 2228 cm-1 le NH ka 3424 cm-1. Sepektheramo sa 1H-NMR se bontshitse letshwao la phapanyetsano la singlet la diporotone tsa olefin le diporotone tsa NH ka 9.3 ppm (bona Karolo ya Diteko).
Dimole tse pedi tsa esiti ya tleloraete 4 di ne tsa tsiboganngwa le mole o le mongwe wa fenilhaedrazine go kgona go bona N-fenilakriloylhaedrazine e e tswang mo 7 ka thobo e e siameng (77%) (Setshwantsho 5). Sebopeho sa 7 se ile sa netefatswa ke tlhahisoleseding ya spectroscopy ya infrared, e ileng ya bontsha ho monya ha dihlopha tse pedi tsa C = O ka 1691 le 1671 cm−1, ho monya ha sehlopha sa CN ka 2222 cm−1 le ho monya ha sehlopha sa NH ka 3245 cm−1, mme sebopeho sa yona sa 1H-NMR sa and8CHed se bontsha and8m. Porotone ya NH ka 10.88 ppm (bona karolo ya Diteko).
Mo thutong eno, go ne ga batlisisiwa tsibogo ya asile tleloraete 4 le di-dinucleophile tsa 1,3. Kalafo ya acyl chloride 4 ka 2-aminopyridine mo 1,4-dioxane ka TEA jaaka motheo mo themphereitšheng ya phaposi e ne ya ntsha setswakwa sa acrylamide 8 (Setshwantsho 5), sebopego sa sona se neng sa supiwa ka go dirisa tshedimosetso ya spectral. Di-spectra tsa IR di bontshitse dibente tsa go monya tsa cyano tse di otlogelang ka 2222 cm−1, NH ka 3148 cm−1, le carbonyl ka 1665 cm−1; Di-spectra tsa 1H NMR di netefaditse go nna teng ga diporotone tsa olefin ka 9.14 ppm (bona Karolo ya Diteko).
Motswako wa 4 o dirisana le thiourea go ntsha pirimidinethione 9; motswako wa 4 o tsiboga le thiosemikarbazide go ntsha thiopirazole e e tswang mo 10 (Setshwantsho 5). Dibopeho tsa metswako 9 le 10 di ile tsa netefatswa ke tlhahlobo ya spectral le ya elemente (bona karolo ya Teko).
Tetrazine-3-thiol 11 e ne ya baakanngwa ka tsibogo ya motswako wa 4 le thiocarbazide jaaka 1,4-dinucleophile (Setshwantsho sa 5), ​​mme popego ya yona e ne ya netefadiwa ka sepekterosekopo le tshekatsheko ya dielemente. Mo sepekthereng sa infrared, kgolagano ya C=N e ne ya tlhagelela ka 1619 cm−1. Ka nako e le nngwe, sepektheramo sa yona sa 1H-NMR se ne sa boloka matshwao a dipoleiti tse dintsi tsa diporotone tse di nkgang monate ka 7.78–8.66 ppm le diporotone tsa SH ka 3.31 ppm (bona Karolo ya Diteko).
Acryloyl tleloraete 4 e tsiboga le 1,2-diaminobensene, 2-aminothiofenol, esiti ya anthranilic, 1,2-diaminosethane, le ethanolamine jaaka di-dinucleophile tsa 1,4 go bopa dithulaganyo tse dišwa tsa heterocyclic (13-16).
Dibopeho tsa metswako ena e sa tswa hlahiswa di ile tsa netefatswa ke tlhahlobo ya spectral le ya elemente (bona karolo ya Teko). 2-Hydroxyphenylacrylamide e e tswang mo 17 e ne ya bonwa ka go tsiboga le 2-aminophenol jaaka dinucleophile (Setshwantsho 6), mme popego ya yone e ne ya netefadiwa ka tshekatsheko ya mebalabala le ya dielemente. Sebopego sa infrared sa motswako 17 se bontshitse gore matshwao a C=O le C≡N a ne a tlhagelela kwa 1681 le 2226 cm−1, ka go latelana. Go sa le jalo, sebopego sa yone sa 1H-NMR se ne sa boloka letshwao la singlet la porotone ya olefin ka 9.19 ppm, mme porotone ya OH e ne ya tlhagelela ka 9.82 ppm (bona karolo ya Diteko).
Tsibogo ya esiti ya tleloraete 4 le nyukleofaele e le nngwe (sekao, ethylamine, 4-toluidine, le 4-metoxyaniline) mo dioxane jaaka setlhaolosi le TEA jaaka setlhotlheletsi mo themphereitšheng ya phaposi e ne ya ntsha ditswakwa tsa acrylamide tse ditala tsa kristale 18, 19a, le 19b. Dintlha tsa elemente le tsa spectral tsa metswako 18, 19a, le 19b di netefaditse dibopeho tsa ditswakwa tsena (bona Karolo ya Teko) (Setshwantsho 7).
Morago ga go tlhatlhoba tiro ya dibolayamegare ya metswako e e farologaneng ya maitirelo, dipholo tse di farologaneng di ne tsa bonwa jaaka go bontshitswe mo Lenaneong 1 le Setshwantsho 8 (bona faele ya setshwantsho). Metswako yotlhe e e lekilwe e bontshitse dikgato tse di farologaneng tsa thibelo kgatlhanong le baketeria ya Gram-positive ya MRSA, fa baketeria ya Gram-negative ya Escherichia coli e bontshitse kganetso e e feletseng mo metswakong yotlhe. Metswako e e lekilwe e ka kgaoganngwa ka ditlhopha di le tharo go ikaegilwe ka molagare wa kgaolo ya thibelo kgatlhanong le MRSA. Setlhopha sa ntlha e ne e le se se matlhagatlhaga thata mme se ne se na le metswako e le metlhano (6, 7, 10, 13b le 14). Molagare wa kgaolo ya thibelo ya metswako eno o ne o le gaufi le 4 cm; metswako e e matlhagatlhaga thata mo setlhopheng seno e ne e le metswako 6 le 13b. Setlhopha sa bobedi se ne se le matlhagatlhaga ka selekanyo se se magareng mme se ne se na le metswako e mengwe e metlhano (11, 13a, 15, 18 le 19a). Kgaolo ya thibelo ya metswako e e ne e le go tswa go 3.3 go ya go 3.65 cm, ka motswako wa 11 o o bontshang kgaolo e kgolo ya thibelo ya 3.65 ± 0.1 cm. Ka fa letlhakoreng le lengwe, setlhopha sa bofelo se ne se na le metswako e meraro (8, 17 le 19b) e e nang le tiro e e kwa tlase ya antimicrobial (kwa tlase ga 3 cm). Setshwantsho sa 9 se bontsha kabo ya dikgaolo tse di farologaneng tsa thibelo.
Dipatlisiso tse dingwe tsa tiro ya dibolayamegare tsa metswako e e lekilwe di ne di akaretsa go tlhomamisa MIC le MBC ya motswako mongwe le mongwe. Dipholo di ne di farologana go le gonnye (jaaka go bontshitswe mo Mananeong 2, 3 le Setshwantsho 10 (bona faele ya setshwantsho)), ka metswako 7, 11, 13a le 15 go lebega e tlhaotswe gape jaaka metswako e e gaisang. Ba ne ba na le ditekanyetso tse di kwa tlase tsa MIC le MBC tse di tshwanang (39.06 μg/100 μL). Le fa metswako ya 7 le 8 e ne e na le boleng jo bo kwa tlase jwa MIC (9.7 μg/100 μL), boleng jwa tsona jwa MBC bo ne bo le kwa godimo (78.125 μg/100 μL). Ka jalo, di ne di tsewa di le bokoa go feta metswako e e umakilweng pelenyana. Le fa go ntse jalo, metswako eno e merataro e ne e le yone e e neng e dira sentle go gaisa e e neng ya lekwa, ka gonne boleng jwa yone jwa MBC bo ne bo le kwa tlase ga 100 μg/100 μL.
Ditswakwa (10, 14, 18 le 19b) di ne di sa dire thata fa di bapisiwa le ditswakwa tse dingwe tse di lekilwe ka ge boleng jwa tsona jwa MBC bo ne bo simolola ka 156 go ya go 312 μg/100 μL. Ka fa letlhakoreng le lengwe, metswako (8, 17 le 19a) e ne e le yone e e neng e sa solofetse thata ka gonne e ne e na le boleng jo bo kwa godimo jwa MBC (625, 625 le 1250 μg/100 μL, ka go latelana).
Kwa bofelong, go ya ka maemo a itshokelano a a bontshitsweng mo Lenaneong 3, metswako e e lekilwe e ka kgaoganngwa ka ditlhopha tse pedi go ikaegilwe ka mokgwa wa yona wa tiro: metswako e e nang le phelelo ya go bolaya megare (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) le metswako e e nang le phelelo ya go lwantsha megare (61b ,13 . 19a). Gareng ga tsona, go ratwa metswako 7, 11, 13a le 15, e e bontshang tiro ya go bolaya ka selekanyo se se kwa tlase thata (39.06 μg/100 μL).
Metswako e le lesome mo go e e lesometharo e e lekilwe e bontshitse bokgoni kgatlhanong le Staphylococcus aureus (MRSA) e e sa lwantshaneng le methicillin e e sa lwantshaneng le dibolayamegare. Ka jalo, go tlhatlhobiwa go ya pele ka diphathojene tse dintsi tse di emelanang le dibolayamegare (bogolo jang di-isolate tsa selegae tse di akaretsang dibakateria tsa Gram-positive le Gram-negative tse di bakang malwetse) le di-yeast tse di bakang malwetse go a atlanegisiwa, mmogo le go dira diteko tsa cytotoxic tsa motswako mongwe le mongwe go sekaseka pabalesego ya yona.
Dithuto tsa go tsenya dimolekhule mo boemelakepeng di ne tsa dirwa go sekaseka bokgoni jwa metswako e e tlhakantsweng jaaka dithibela-poroteine ​​e e tlamang penisilini 2a (PBP2a) mo Staphylococcus aureus (MRSA) e e emelanang le methicillin. PBP2a ke enzyme ya botlhokwa e e amegang mo biosynthesis ya lebota la disele tsa dibakateria, mme thibelo ya enzyme eno e kgoreletsa go bopega ga lebota la disele, mme kwa bofelong e felela ka gore dibakateria di swe le go swa1. Dipholo tsa go emisa di kwadilwe mo Lenaneong la 4 mme di tlhalosiwa ka botlalo mo faeleng ya tshedimosetso ya tlaleletso, mme dipholo di bontsha gore metswako e le mmalwa e bontshitse kamano e e nonofileng ya go tlama ya PBP2a, segolobogolo masalela a a botlhokwa a lefelo le le dirang a a tshwanang le Lys 273, Lys 316, le Arg 298. ya ligand ya quinazolinone e e dirilweng mmogo (CCL), e e supang bokgoni jwa metswako eno jaaka dithibela tse di maatla.
The molek'hule docking ya data, hammoho le ditekanyetso tse ding tsa dipalo, matla a sisinya hore PBP2a thibelo e ne e le senotlolo mokgwa wa boikarabelo bakeng sa hlokometse antibacterial mosebetsi oa metsoako ena. Dipalo tsa go emisa le ditekanyetso tsa go fapoga ga sekwere sa modi (RMSD) di ne tsa senola gape kamano e e tlamang le go tlhomama, go tshegetsa kgopolo eno. Jaaka go bontshitswe mo Lenaneong la 4, fa metswako e le mmalwa e bontshitse kamano e e siameng ya go tlama, metswako mengwe (sekao, 7, 9, 10, le 14) e ne e na le maduo a a kwa godimo a go emisa go feta ligand e e kopanetsweng, e e supang gore e ka nna le ditirisano tse di maatla le masalela a lefelo le le dirang la PBP2a. Le fa go ntse jalo, metswako e e dirang thata mo ditsheding 6 le 13b e bontshitse maduo a a kwa tlasenyana a go emisa (-5.98 le -5.63, ka go latelana) fa e bapisiwa le diligand tse dingwe. Seno se akantsha gore le fa maduo a go emisa a ka dirisiwa go bonela pele kamano ya go tlama, mabaka a mangwe (sekao, go tlhomama ga ligand le tirisano ya dimolekhule mo tikologong ya ditshedi) le one a na le seabe se se botlhokwa mo go tlhomamiseng tiro ya antibacterial. Go tlhokomelwa gore, ditekanyetso tsa RMSD tsa metswako yotlhe e e tlhakantsweng di ne di le ka fa tlase ga 2 Å, go netefatsa gore dipopego tsa bone tsa go emisa di tsamaisana ka popego le popego ya go tlama ya ligand e e kopantsweng, e e tshegetsang bokgoni jwa tsone gape jaaka dithibela-PBP2a tse di maatla.
Le fa maduo a go emisa sekepe le boleng jwa RMS di neelana ka diponelopele tsa botlhokwa, kamano magareng ga dipholo tseno tsa go emisa sekepe le tiro ya dibolayamegare ga se ka metlha e bonalang sentle fa o e leba la ntlha. Le fa thibelo ya PBP2a e tshegediwa thata jaaka ntlha ya botlhokwa e e tlhotlheletsang tiro ya dibolayamegare, dipharologano di le mmalwa di supa gore dithoto tse dingwe tsa ditshedi le tsone di na le seabe se se botlhokwa. Metswako 6 le 13b e bontshitse tiro e e kwa godimo ya dibolayamegare, ka bobedi molagare wa kgaolo ya thibelo ya 4 cm le boleng jo bo kwa tlase jwa MIC (9.7 μg/100 μL) le MBC (78.125 μg/100 μL), le fa maduo a tsona a a kwa tlase a go emisa fa a bapisiwa le metswako, This le al47. Thibelo ya PBP2a e na le seabe mo tirong ya dibolayamegare, dintlha tse di jaaka go tswakana, go nna teng ga ditshedi le diphetogo tsa tirisano mo tikologong ya dibakateria le tsone di tlhotlheletsa tiro ka kakaretso. Setshwantsho sa 11 se bontsha dipopego tsa bona tsa go ema, se se supang gore metswako ka bobedi, le fa e na le maduo a a kwa tlase a go tlama, e santse e kgona go dirisana le masalela a botlhokwa a PBP2a, e e ka nnang ya tlhomamisa motswako wa thibelo. Seno se tlhagisa gore le fa go tsenngwa ga dimolekhule mo boemelakepeng go naya dintlha tse di botlhokwa ka ga thibelo ya PBP2a, go tshwanetse ga akanyediwa mabaka a mangwe a thutatshelo go tlhaloganya ka botlalo ditlamorago tsa mmatota tsa metswako eno tse di lwantshang megare.
Ka go dirisa popego ya kristale ya PBP2a (ID ya PDB: 4CJN), go ne ga agiwa dimmapa tsa tirisano tsa 2D le 3D tsa metswako e e dirang thata ya 6 le 13b e e neng e tsentswe poroteine ​​e e tlamang penisilini 2a (PBP2a) ya Staphylococcus aureus (MRSA) e e sa kgoneng go lwantsha methicillin. Dimmapa tseno di bapisa mekgwa ya tirisanommogo ya metswako eno le ligand ya quinazolinone (CCL) e e tsenngwang gape mo boemelakepeng, e tlhagisa ditirisano tsa konokono tse di jaaka kgolagano ya haeterojene, go kgobokanya π, le ditirisano tsa ionic.
Mokgwa o o tshwanang o ne wa lemogiwa mo motswakong wa 7, o o neng wa bontsha maduo a a kwa godimo a go emisa (-6.32) le molagare o o tshwanang wa kgaolo ya thibelo (3.9 cm) go motswako wa 10. Le fa go ntse jalo, MIC ya yone (39.08 μg/100 μL) le MBC (39.06 it μL) e ne e tlhoka dilekanyo tse di kwa godimo thata, μg/100 . bontsha phelelo ya go lwantsha megare. Seno se raya gore le fa motswako wa 7 o bontshitse kamano e e nonofileng ya go tlama mo dithutong tsa go emisa, mabaka a a jaaka go nna teng ga ditshedi, go tsewa ke disele, kgotsa dithoto tse dingwe tsa fisikhokhemikhale di ka fokotsa bokgoni jwa one jwa ditshedi. Le fa motswako wa 7 o bontshitse dithoto tsa go bolaya dibakateria, o ne o sa atlege thata mo go thibeleng kgolo ya dibakateria fa o bapisiwa le metswako ya 6 le 13b.
Motswako wa 10 o bontshitse pharologano e e gakgamatsang thata ka maduo a a kwa godimo a go emisa (-6.40), a a supang kamano e e maatla ya go tlama le PBP2a. Le fa go ntse jalo, kgaolo ya yona ya molagare wa thibelo (3.9 cm) e ne e bapisiwa le motswako wa 7, mme MBC ya yona (312 μg/100 μL) e ne e le kwa godimo thata go feta metswako ya 6, 7, le 13b, e e supang tiro e e bokoa ya go bolaya megare. Seno se raya gore le fa go ne go na le diponelopele tse di siameng tsa go ema, motswako wa 10 o ne o sa atlege thata mo go bolayeng MRSA ka ntlha ya mabaka a mangwe a a lekanyetsang a a jaaka go tswakana, go tlhomama, kgotsa go sa kgone go tsenelela sentle ga lera la baketeria. Dipholo tseno di tshegetsa go tlhaloganya gore le fa thibelo ya PBP2a e na le seabe se segolo mo tirong ya go lwantsha megare, ga e tlhalose ka botlalo dipharologano mo tirong ya ditshedi tse di lemogilweng mo metswakong e e lekilwe. Dipharologano tseno di supa gore go tlhokega ditshekatsheko tse dingwe tsa ditekelelo le ditshekatsheko tse di tseneletseng tsa ditshedi go tlhalosa ka botlalo mekgwa ya go lwantsha megare e e amegang.
Dipholo tsa go emisa dimolekhule mo Lenaneong 4 le Faele ya Tshedimosetso ya Tlaleletso di tlhagisa kamano e e raraaneng magareng ga maduo a go emisa le tiro ya dibolayamegare. Le fa metswako ya 6 le 13b e na le maduo a a kwa tlase a go emisa go na le metswako ya 7, 9, 10, le 14, e bontsha tiro e e kwa godimo ya go lwantsha megare. Dimmapa tsa bona tsa tirisanommogo (tse di bontshitsweng mo Setshwantshong sa 11) di supa gore le fa di na le maduo a a kwa tlase a go tlama, di santse di bopa ditlamo tse di botlhokwa tsa haeterojene le ditirisano tsa π-stacking le masalela a botlhokwa a PBP2a a a ka tlhomamisang motswako wa enzyme-inhibitor ka tsela e e mosola mo ditsheding. Ho sa tsotellehe dintlha tse tlase tsa ho emisa tsa 6 le 13b, tshebetso ya tsona e ntlafaditsweng ya antimicrobial e fana ka maikutlo a hore dithoto tse ding tse kang ho qhibidiha, botsitso, le ho kenngwa ha disele di lokela ho nahanwa mmoho le dintlha tsa ho emisa ha ho lekolwa bokgoni ba thibela. Seno se tlhagisa botlhokwa jwa go kopanya dithuto tsa go emisa le tshekatsheko ya ditekelelo tsa dibolayamegare go sekaseka ka nepo bokgoni jwa kalafi jwa metswako e mešwa.
Dipholo tseno di tlhagisa gore le fa go tsenngwa ga dimolekhule mo boemelakepeng e le sedirisiwa se se maatla sa go bonela pele kamano ya go tlama le go supa mekgwa e e ka nnang teng ya go thibela, ga go a tshwanela go ikaega ka yone fela go bona gore dibolayamegare di dira sentle go le kana kang. Tshedimosetso ya dimolekhule e supa gore thibelo ya PBP2a ke ntlha ya botlhokwa e e tlhotlheletsang tiro ya dibolayamegare, fela diphetogo mo tirong ya ditshedi di supa gore dithoto tse dingwe tsa physicochemical le tsa pharmacokinetic di tshwanetse go tokafadiwa go tokafatsa bokgoni jwa kalafi. Dithuto tsa isago di tshwanetse go tsepamisa mogopolo mo go tokafatseng popego ya khemikhale ya metswako 7 le 10 go tokafatsa bioavailability le go tsewa ga disele, go netefatsa gore ditirisano tse di maatla tsa go emisa di fetolelwa go nna tiro ya nnete ya antimicrobial. Dithuto tse dingwe, go akaretsa le di-bioassays tse dingwe le tshekatsheko ya kamano ya popego le tiro (SAR), di tla nna botlhokwa go tsweletsa pele go tlhaloganya ga rona ka fa metswako eno e dirang ka gone jaaka dithibela-PBP2a le go tlhama diokobatsi tse di nang le matswela thata tse di lwantshang megare.
Metswako e e tlhakantsweng go tswa mo 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl chloride 4 e bontshitse dilekanyo tse di farologaneng tsa tiro ya go lwantsha megare, ka metswako e le mmalwa e e bontshang thibelo e e botlhokwa ya Staphylococcus aureus (MRSA) e e emelanang le methicillin. Tshekatsheko ya kamano ya popego le tiro (SAR) e senotse dikarolo tsa konokono tsa popego tse di ka fa tlase ga bokgoni jwa dibolayamegare jwa metswako eno.
Go nna teng ga ditlhopha tsa acrylonitrile le anthracene ka bobedi go itshupile go le botlhokwa mo go tokafatseng tiro ya dibolayamegare. Setlhopha sa nitrile se se tsibogang thata mo acrylonitrile se botlhokwa go tlhofofatsa tirisanommogo le diporoteine ​​tsa dibakateria, ka jalo se na le seabe mo dithotong tsa dibolayamegare tsa motswako. Metswako e e nang le acrylonitrile le anthracene ka bobedi e ne ya bontsha ka tlhomamo ditlamorago tse di maatla tsa go lwantsha megare. Monkgo wa setlhopha sa anthracene o ne wa tlhomamisa metswako eno go ya pele, mme seno se ka dira gore tiro ya tsone ya ditshedi e tokafale.
Go tsenngwa ga masale a heterocyclic go ne ga tokafatsa thata bokgoni jwa go lwantsha megare jwa ditswakwa di le mmalwa. Ka ho kgetheha, benzothiazole e tswang 13b le acrylhydrazide e tswang 6 di bontshitse tshebetso e phahameng ka ho fetisisa ya ho lwantsha dikokwanahloko ka sebaka sa thibelo se ka bang 4 cm. Ditswakwa tseno tsa heterocyclic di bontshitse ditlamorago tse di botlhokwa thata tsa ditshedi, se se supang gore popego ya heterocyclic e na le seabe se segolo mo ditlamoragong tsa go lwantsha megare. Fela jalo, pyrimidinethione mo motswakong wa 9, thiopyrazole mo motswakong wa 10, le lesale la tetrazine mo motswakong wa 11 di ne tsa thusa mo dinonofong tsa go lwantsha megare tsa metswako, mme seno sa tlhomolola gape botlhokwa jwa phetolo ya heterocyclic.
Gareng ga metswako e e tlhakantsweng, 6 le 13b di ne di tlhomologile ka ntlha ya ditiro tsa tsone tse di gaisang tsa go lwantsha megare. Bonnye jwa thibelo (MIC) ya motswako wa 6 e ne e le 9.7 μg/100 μL, mme bonnye jwa go bolaya megare (MBC) e ne e le 78.125 μg/100 μL, e leng se se bontshang bokgoni jwa yone jo bo gaisang jwa go tlosa Staphylococcus aureus (MRSA) e e sa lwantshaneng le methicillin. Fela jalo, motswako wa 13b o ne o na le kgaolo ya thibelo ya 4 cm le ditekanyetso tse di kwa tlase tsa MIC le MBC, go netefatsa tiro ya yona e e maatla ya go lwantsha megare. Dipholo tseno di tlhagisa dikarolo tse di botlhokwa tsa ditlhopha tse di dirang tsa acrylohydrazide le benzothiazole mo go tlhomamiseng bokgoni jwa ditshedi jwa metswako eno.
Go farologana, metswako ya 7, 10, le 14 e ne ya bontsha tiro e e magareng ya go lwantsha megare ka dikgaolo tsa thibelo tse di simololang ka 3.65 go ya go 3.9 cm. Metswako eno e ne e tlhoka dilekanyo tse di kwa godimo go bolaya dibakateria gotlhelele, jaaka go bontshiwa ke boleng jwa tsone jo bo kwa godimo jwa MIC le MBC. Le fa metswako eno e ne e sa dire thata jaaka metswako ya 6 le 13b, e ne e santse e bontsha bokgoni jo bo bonalang jwa go lwantsha megare, se se akantshang gore go tsenngwa ga dikarolo tsa acrylonitrile le anthracene mo lesaleng la heterocyclic go na le seabe mo phelelong ya tsone ya go lwantsha megare.
Metswako e na le mekgwa e e farologaneng ya tiro, mengwe e bontsha dithoto tsa go bolaya megare mme e mengwe e bontsha ditlamorago tsa bacteriostatic. Metswako ya 7, 11, 13a, le 15 e bolaya dibakateria mme e tlhoka dilekanyo tse di kwa tlase go bolaya dibakateria gotlhelele. Go farologana, metswako ya 6, 13b, le 14 ke bacteriostatic mme e ka thibela kgolo ya dibakateria ka dilekanyo tse di kwa tlase, fela e tlhoka dilekanyo tse di kwa godimo go bolaya dibakateria gotlhelele.
Ka kakaretso, tshekatsheko ya kamano ya popego-tiro e tlhagisa botlhokwa jwa go tlhagisa dikarolo tsa acrylonitrile le anthracene le dibopego tsa heterocyclic go fitlhelela tiro e e botlhokwa ya go lwantsha megare. Dipholo tseno di supa gore go tokafatsa dikarolo tseno tsa popego le go batlisisa diphetogo tse dingwe go tokafatsa go tswakana le go tsenelela ga lera go ka dira gore go tlhamiwe melemo e e atlegang thata e e lwantshanang le MRSA.
Di-reagent tsotlhe le ditlhaolosi di ne tsa phepafadiwa le go omisiwa go dirisiwa mekgwa e e tlwaelegileng (El Gomhouria, Egepeto). Dintlha tsa go nyerologa di ne tsa tlhomamisiwa ka go dirisa sediriswa sa eleketeroniki sa ntlha ya go nyerologa sa GallenKamp mme di begwa ntle le go baakanngwa. Di-spectra tsa infrared (IR) (cm-1) di ne tsa kwalwa kwa Lefapheng la Khemeseteri, Legoro la Saense, Yunibesithi ya Ain Shams go dirisiwa dipellet tsa potasiamo bromide (KBr) mo setshwantshong sa FTIR sa Thermo Electron Nicolet iS10 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA).
Di-spectra tsa 1H NMR di ne tsa bonwa ka 300 MHz go dirisiwa sepekterometara sa GEMINI NMR (GEMINI Tlhagiso le Boenjenere, Anaheim, CA, USA) le sepekterometara sa NMR sa BRUKER 300 MHz (BRUKER Tlhagiso le Boenjenere, Inc.). Tetramethylsilane (TMS) e ne e dirisiwa jaaka selekanyo sa ka fa gare se se nang le dimethylsilane e e tlhotlhilweng (DMSO-d6). Ditekanyo tsa NMR di ne tsa dirwa kwa Legorong la Saense, kwa Yunibesithing ya Cairo, kwa Giza, kwa Egepeto. Tshekatsheko ya dielemente (CHN) e dirilwe ka go dirisa Setlhatlhobi sa Dielemente sa Perkin-Elmer 2400 mme dipholo tse di bonweng di dumalana sentle le boleng jo bo badilweng.
Motswako wa esiti 3 (5 mmol) le thionyl tleloraete (5 ml) o ne wa gotediwa mo bateng ya metsi ka 65 °C sebaka sa 4 h. Thionyl chloride e e feteletseng e ne ya tlosiwa ka go tlhotlhora ka fa tlase ga kgatelelo e e fokoditsweng. Selo se se tiileng se sehibidu se se neng se tswa se ne sa kokoanngwa mme sa dirisiwa kwantle ga go itshekisiwa go ya pele. Ntlha ya go nyerologa: 200-202 °C, thobo: 88.5%. IR (KBr, ν, cm-1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (dippm): 9,26 (s, 1H, CH =), 7,27-8,57 (m, 9H, monko o o sa tshwaneng). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115,11 (C≡N), 124,82-130,53 (CH anthracene), 155,34, 114,93 (CH=C-C=O), 162,22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291,73111. Mosekaseki. E balelwa C18H10ClNO (291,73): C, 74,11; H, 3,46; N, 4.80. E fitlhetswe: C, 74,41; H, 3,34; N, 4,66%.
Ka 0°C, 4 (2 mmol, 0.7 g) e ne ya tswakanngwa mo dioxane e e senang metsi (20 ml) mme haetereite ya haeterozine (2 mmol, 0.16 ml, 80%) e ne ya okediwa ka marothodi mme ya fuduwa sebaka sa 1 h. Selo se se tiileng se se tlhotlhilweng se ne sa kokoanngwa ka go sefa le go fetolwa gape go tswa mo ethanoleng go ntsha motswako wa 6.
Dikristale tse ditala, ntlha ya go nyerologa 190-192°C, di ntsha 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm-1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (di-br s, H, NH, tse di ka ananngwang), 7.69-8.51 (m Boleng jo bo badilweng jwa C33H21N3O (475,53): C, 83,35; H, 4,45; N, 8,84. E fitlhetswe: C, 84,01; H, 4,38; N, 8,05%.
Phatlalatsa 4 (2 mmol, 0.7 g) ka 20 ml ya tharollo ya dioxane e se nang metsi (e nang le marothodi a mmalwa a triethylamine), eketsa phenylhydrazine / 2-aminopyridine (2 mmol) mme o fuduwe ka themphereitjha ya phaposi bakeng sa 1 le 2 h, ka ho latellana. Tšela motswako wa tsibogo mo aeseng kgotsa mo metsing mme o e dire asiti ka esiti ya hydrochloric e e tlhapolotsweng. Sefa selo se se tiileng se se kgaogantsweng mme o se kirisetale gape go tswa mo ethanolong go bona 7 mme o se kirisetale gape go tswa mo benzeneng go bona 8.
Dikristale tse ditala, ntlha ya go nyerologa 160-162°C, di ntsha 77%; IR (KBr, ν, cm-1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm-1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (dippm): 10,88 (s, 1H, NH, e e ka ananngwang), 9,15 (s, 1H, CH =), 8,81 (s, 1H, CH =), 6,78-8,58 (m, 23H, 23H); Boleng jo bo badilweng jwa C42H26N4O2 (618,68): C, 81,54; H, 4,24; N, 9.06. E bonwe: C, 81,96; H, 3,91; N, 8,91%.
4 (2 mmol, 0.7 g) e ne e qhibidiha ka 20 ml ya tharollo e se nang metsi ya dioxane (e nang le marothodi a mmalwa a triethylamine), 2-aminopyridine (2 mmol, 0.25 g) e ne e eketswa mme motswako o ne o fuduwe ka themphereitjha ya phaposi bakeng sa 2 h. Motswako wa tsibogo o ne wa tshelwa mo metsing a a nang le aese mme wa tsenngwa asiti ka asiti e e tlhapolotsweng ya hydrochloric. Sebopego se se bopilweng se ne sa sefiwa mme sa dira kristale gape go tswa mo benzene, sa fa dikristale tse ditala tsa 8 ka ntlha ya go nyerologa ya 146-148 °C le thobo ya 82.5%; sepektheramo sa infrared (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm-1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8,78 (s, H, NH, e ka ananngwang), 9,14 (s, 1H, CH =), 7,36-8,55 (m, 13H, monko o fapaneng); E balelwa C23H15N3O (348,38): C, 79,07; H, 4,33; N, 12.03. E fitlhetswe: C, 78,93; H, 3,97; N, 12,36%.
Motswako wa 4 (2 mmol, 0.7 g) o ne wa tswakwa mo 20 ml ya dioxane e e omileng (e e nang le marothodi a le mmalwa a triethylamine le 2 mmol ya thiourea/semicarbazide) mme wa gotediwa ka fa tlase ga reflux sebaka sa 2 h. Setlhaolosi se ne sa mowafala mo lefelong le le senang sepe. Masalela a ne a kristale gape go tswa mo dioxane go fa motswako.